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胃腸道疾病

2019-04-24武田公司發(fā)表ART-648用于治療NASH的臨床前研究數(shù)據(jù)

磷酸二酯酶4（PDE4）通過調(diào)控細胞內(nèi)的cAMP發(fā)揮著多種角色，在影響生理功能的同時也可能導(dǎo)致疾病。靶向PDE4的策略在治療炎癥性疾病中有效。遵循治療代謝和纖維化疾病的策略，武田公司開發(fā)了ART-648（TAK-648），一種新的選擇性PDE4抑制劑，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潛在治療。在體內(nèi)試驗中，ART-648被用于治療LDL受體缺失的（LDLr-/-）改良膽堿缺乏飲食的小鼠，分別給藥1、3和10 mg/kg持續(xù)7周（預(yù)防模式），或4和8 mg/kg給藥持續(xù)10周（治療模式）。ART-648也被用于治療飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）的小鼠（3 mg/kg）。結(jié)果顯示，ART-648能夠劑量依賴的降低肝纖維化面積、甘油三酯含量、肝內(nèi)膠原蛋白-I的基因表達（P值均< 0.05），同時降低了腫瘤壞死因子（TNF）和金屬蛋白酶抑制因子1的表達（P值均<0.05）。治療對小鼠體重和DIO小鼠的食物攝取量和脂肪量均有顯著影響（P值均< 0.05），單劑量給藥后能夠增加氧和能量的消耗。在人全血中，ART-648以劑量依賴的方式抑制LPS誘導(dǎo)的TNF釋放。上述數(shù)據(jù)表明ART-648具有抗纖維化、抗炎和抗代謝作用，揭示它有望應(yīng)用于NASH的治療。

（Amano,Y. et al. 54th Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 10-14, Vienna)2019, Abst SAT-356）

免疫調(diào)節(jié)劑

2019年4月10日，一款基于RNA的佐劑CV-8102與已上市狂犬疫苗聯(lián)用的I期臨床結(jié)果發(fā)布

CureVac公司最近發(fā)表了一項I期研究的結(jié)果，評估了單獨使用佐劑CV-8102或與上市狂犬病疫苗（Rabipur，GSK）聯(lián)用在健康的志愿者中的安全性、耐受性和免疫原性。CV-8102是一種Toll樣受體7/8（TLR7/8）和維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）激動劑的基于RNA的佐劑，旨在增強免疫原性較差抗原的免疫原性。在動物模型中，CV-8102已被證明能夠提高流感和狂犬疫苗的效力。此外，當(dāng)與重組蛋白和抗原衍生肽結(jié)合時，它能引起強烈的體液和細胞免疫反應(yīng)。在首次人體試驗中，56名健康男性志愿者分別接受了50~100 mcg的CV-8102單藥（n = 11）、CV-8102和Rabipur聯(lián)用（n = 20）或Rabipur單藥（n= 25，對照組）的研究。CV-8102的單獨使用或聯(lián)用主要引起1級或2級局部或全身反應(yīng)，無相關(guān)的嚴重不良事件。100 mcg劑量的CV-8102可導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白的顯著升高，從而停止了進一步提高劑量。誘導(dǎo)狂犬病毒中和效價（VNTs）是一種測量免疫增強潛力的方法，CV-8102（25~50 mcg）聯(lián)合小劑量的Rabipur可顯著改善VNT的反應(yīng)動力學(xué)。此外，50 mcg CV-8102還能增強1/10劑量的Rabipur的VNT反應(yīng)程度，但在14名受試者中有2人出現(xiàn)了嚴重但自限的流感樣癥狀。該研究的結(jié)論是，CV-8102在25~50 mcg劑量下是安全的，并顯示了可接受的反應(yīng)原性，同時能夠顯著提高狂犬病疫苗的免疫原性。

（Doener,F. et al. Vaccine 2019, 37(13): 1819）

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治療慢性HBV感染的I期臨床數(shù)據(jù)發(fā)布

羅氏公司的研究人員報告了RO-7049389正在進行的一期研究結(jié)果，評估了該藥對慢性HBV感染且未經(jīng)治療患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗乙型肝炎病毒（HBV）的療效。從三組慢性HBV感染患者的機制驗證（POM）研究中，分別評估了PK、安全性和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，包括200 mg每日兩次（n = 7，標(biāo)準(zhǔn)膳食）、400 mg每日兩次（n = 7，標(biāo)準(zhǔn)膳食）隊列，以及600 mg每日一次（n = 7，禁食），所有受試者均治療28天。結(jié)果顯示，患者的PK性質(zhì)與之前研究中健康志愿者相似，RO-7049389沒有出現(xiàn)C_max和AUC_tau的積累。所有POM隊列HBV的DNA和RNA均明顯下降。HBV DNA較基線下降的中位數(shù)分別為2.7、3.2和2.9log10 IU/mL（200 mg組、400 mg組和600 mg組）。HBV RNA下降的中位值為1.6和2.3 log10拷貝/mL（200 mg組和400 mg組），600 mg組的結(jié)果仍有待確定。給藥期間未見病毒學(xué)突破，給藥28天內(nèi)HBsAg或HBeAg抗原水平未見明顯變化。數(shù)據(jù)顯示，健康志愿者和HBV感染患者的安全性相似，22例HBV患者中有14例報告了總計39例不良事件（AEs），其中3例患者治療后出現(xiàn)3級ALT/AST升高，停藥后隨訪恢復(fù)。綜上所述，本研究的初步數(shù)據(jù)表明，在慢性HBV感染患者中，RO-7049389的耐受性良好；在28天的給藥期間， RO-7049389具有較強的抗HBV活性。RO-7049389與其他藥物的聯(lián)合用藥評估需進一步進行。

（Gane, E. et al. 54th Annu Meet Eur AssocStudy Liver (EASL) (April 10-14, Vienna) 2019, Abst FRI-219）

代謝類疾病

2019年4月24日，帕金森藥物能夠抑制肥胖基因

來自北京生命科學(xué)研究所和中科院北京基因組研究所的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的帕金森治療藥物——恩他卡朋（entacapone），是一個FTO蛋白抑制劑。全基因組關(guān)聯(lián)分析表明，F(xiàn)TO編碼的脂肪和肥胖基因與體重相關(guān)，F(xiàn)TO蛋白還影響著大腦、肝臟和脂肪組織等多個器官的代謝。研究人員使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)FDA已批準(zhǔn)的藥物恩他卡朋是一種潛在的FTO抑制劑。結(jié)構(gòu)和生化研究發(fā)現(xiàn)，恩他卡朋在體外能夠直接與FTO結(jié)合并抑制其活性。此外，恩他卡朋還能夠與叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）發(fā)生相互作用，降低飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重和空腹血糖濃度。

（Peng, S. et al. Sci Transl Med2019, 11(488): pii: eaau7116）

圖3 恩他卡朋Entacapone的結(jié)構(gòu)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2019年4月5日，二甲雙胍在阿爾茨海默癥模型中有積極作用

有證據(jù)表明糖代謝受損與阿爾茨海默癥相關(guān)，拉脫維亞大學(xué)的科學(xué)家們對糖尿病藥物二甲雙胍在阿爾茨海默癥大鼠模型中的作用進行了評估。利用鏈脲霉素誘導(dǎo)大鼠認知功能損害后，使用口服二甲雙胍75 mg/kg、100 mg/kg或生理鹽水21天進行治療。結(jié)果顯示，兩種劑量的二甲雙胍都能夠改善水迷宮測試評估的空間學(xué)習(xí)和記憶能力及三箱社交實驗中的表現(xiàn)，且劑量越大效果越好。鏈脲霉素可以降低葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1在皮質(zhì)和海馬的表達，而二甲雙胍則顯著增加了這些區(qū)域的GLUT1表達。上述發(fā)現(xiàn)給出了干預(yù)早期阿爾茨海默癥發(fā)展的一種可能手段。

（Pilipenko,V. et al. 14th Int Conf Alzheimer Parkinson Dis (AD/PD) (March 26-31, Lisbon)2019, Abst 338）

目前正在進行的一項腦成像研究，將對納入糖尿病預(yù)防成果研究（DPPOS）的患者隨機使用二甲雙胍或安慰劑進行治療，以評估阿爾茨海默癥大腦成像的生物標(biāo)志物。

（ClinicalTrials.govIdentifier NCT03757910）

圖4 鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)

內(nèi)容來源：摘自科睿唯安藥物新聞Bioworld Science。